Dopo anni di attesa e di tentativi non riusciti nella ricerca di una valida analisi genetica a sostegno dei pazienti con tumore prostatico, l’analisi dei geni DDR (Damage DNA Repair) finalmente possiede tutte le potenzialita’ per determinare una piccola rivoluzione nella gestione clinica di questi pazienti. L’importanza dell’argomento e’ stata sottolineata nel recente congresso della Societa’ Italiana di Urologia il 15 Ottobre 2022, attraverso una lettura in Auditorium da parte del Prof Alessandro Sciarra, Professore Ordinario in Urologia presso l’Universita’ Sapienza e Policlinico Umberto I di Roma.
“I geni DDR svolgono un ruolo fondamentale per la stabilita’ genetica delle nostre cellule, riconoscendo danni potenzialmente favorenti la trasformazione neoplastica ed innescando dei meccanismi di riparazione o di morte delle cellule danneggiate. La presenza di alcune mutazioni (varianti patogenetiche VP) di questi geni, rendono questo meccanismo di protezione non piu’ attivo, favorendo lo sviluppo di diversi tumori, fra cui il carcinoma prostatico. In questa famiglia di geni DDR, al momento i piu’ noti e studiati sono i BRCA2, ma sono presenti numerosi altri che potrebbero dare informazioni diverse e clinicamente utili.
L’identificazione di una mutazione VP dei DDR, rispetto a precedenti tentativi, ha il vantaggio di unire tre importanti azioni per il paziente con tumore prostatico:
- ha un valore predittivo sul rischio di sviluppare un tumore della prostata e sulla maggiore aggressivita’ della neoplasia.
- permette di dare delle precise indicazioni terapeutiche (medicina di precisione) specifiche per quel paziente, prevalentemente nella fase avanzata della malattia ma probabilmente ben presto anche in fasi piu’ precoci.
- si collega ad una terapia farmacologica con olaparib (inibitore dei PARP) che nello studio PROFOUND ha mostrato un importante vantaggio in termini di sopravvivenza in soggetti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione e portatori di queste mutazioni, raccomandato dalle linee guida ed approvato dagli enti regolatori sia europei che nazionali.
L’incidenza di queste mutazioni dei geni DDR e’ stata riscontrata in diversi studi fra cui il PROREPAIR B, tra il 12 ed il 25 % dei pazienti con tumore prostatico avanzato, prevalentemente per il gene BRCA2, meno per altri come BRCA1, ATM, CHEK2. La mutazione puo’ essere studiata sul tessuto tumorale (test somatico) o su prelievo ematico ( test germinale).
In pratica, i pazienti portatori di un tumore prostatico in fase avanzata o ad elevata aggressivita’, possono giovarsi della ricerca di queste mutazioni del gene BRCA2 sul tessuto tumorale ottenuto attraverso una biopsia o dopo intervento, per identificare la corretta sequenza terapeutica ed utilizzare nella corretta fase di malattia la terapia con olaparib. Un perfetto esempio di medicina di precisione basato su una mutazione genetica. E’ molto importante avere il tessuto adeguato per avere elevate probabilita’ di identificare queste mutazioni, anche in archivio ma possibilmente non risalente a piu’ di 5 anni precedenti.
La stessa analisi puo’ essere eseguita su prelievo ematico in soggetti con elevata familiarita’ ad eta’ precoce ( inferiore a 65 anni ) per tumore prostatico, ed estesa a tutta la famiglia del paziente risultato positivo, cosi’ da identificare altri portatori della mutazione, potenzialmente a maggior rischio non solo per una neoplasia della prostata , ma anche della mammella, ovaio, colon-retto e pancreas. L’estensione dell’analisi dei DDR alla famiglia con adeguato counseling informato, ha l’enorme potenzialita’ di amplificare i vantaggi a diversi tumori potenzialmente letali.
Si puo’ quindi comprendere l’importanza e le potenzialita’ della diffusione di questa analisi genetica che non dovra’ essere di screening su tutta la popolazione ma dovra’ essere gestita correttamente da urologi ed oncologi con le giuste indicazioni.
Al momento, la disponibilita’ sul territorio per questo tipo di analisi nel tumore prostatico e’ ancora molto limitata e sara’ fondamentale un incremento di centri qualificati in grado di eseguire il test con criteri standardizzati se si vuole ottenere una positiva rivoluzione nella gestione di questo tumore.”